Афанасий Исаакович Мамедов (при рождении Милькин) родился 24 июля 1960 году в Баку в литературной семье. Прозаиками и драматургами были его дедушка Афанасий Ефимович Милькин (1903-1938), отец Исаак Афанасьевич Милькин (1937-2013), дядя Лев Соломонович Новогрудский (1923-2003); внучатый дедушка Герцель Самойлович Новогрудский (1904-1973).
В 1978 году окончил школу и поступил на отделение актерского мастерства в Бакинский институт искусств, учебу в котором оставил спустя три месяца. Затем поступил в Торговый техникум и ушел в армию. Служил в ВВС, окончил ШМАС (Школу младшего авиационного состава) и был направлен в Ейский высший военный авиационный институт, где под впечатлением от службы начал писать свой первый сборник прозы.
Дебютировал в литературе в 1983 году с рассказом «Уста» в журнале «Литературный Азербайджан». Трудовую деятельность начал художником-декоратором в Театре русской драмы имени Самеда Вургуна в Баку.
В 1985 году переехал в Москву. В 1991 году поступил в Литературный институт имени А.М. Горького. Учился на семинаре поэзии известного советского поэта Е.М. Винокурова и историка литературы, теоретика стиха Г.И. Седых, через год перевелся на отделение прозы к литературному критику, исследователю и популяризатору творчества Михаила Зощенко Ю.В. Томашевскому.
Во время учебы в Литинституте начал печататься в столичном журнале «Дружба народов», который в течение многих лет публиковал все его новые произведения. Параллельно работал оператором котельной, ночным продавцом на Калининском проспекте, грузчиком, художником-оформителем…
После окончания института заведовал букинистическим отделом в книжном магазине-салоне «Летний сад», который был средоточием московской культурной жизни конца 1990-х - начала 2000-х.
Первая книга Афанасия Мамедова «Хазарский ветер» вышла в 2001 г. Затем были книги «Фрау Шрам», «Слон», «Время четок», «Хорошо, что только раз», «Пароход Бабелон», «Шебеке» и многочисленные публикации в журналах «Октябрь», «Знамя», «Новый мир», «Юность», «Новая юность», «Лехаим», «Баку». «Артикль» и других.
С 2003 г. по 2007 г. работал исполнительным директором «Октября» — одного из легендарных «толстых» журналов. С 2007 г. по 2015 г. — выпускающим редактором и автором-колумнистом литературно-публицистического журнала «Лехаим». С 2016 г. по 2022 г. вел авторскую рубрику «Зеленая лампа» на сайте книжного интернет-магазина «Лабиринт», где публиковал свои литературно-критические эссе, статьи и интервью.
С 2023 г. член экспертного совета Национальной литературной премии «Большая книга».
В 2025 г. стал одним из инициаторов создания и членом жюри Международной литературной премии имени Асара Эппеля за лучший рассказ.
Многие произведения Афанасия Мамедова удостоены литературных премий и наград.
Язык, изысканный русский язык, остается его главным инструментом. И эта языковая чуткость не подводит Мамедова вне зависимости от того, к какой теме он обращается.